Γενετική εξάρτηση και προδιάθεση στο οικογενειακό μελάνωμα. Όλα είναι στα γονίδια μας!

TηςΕιρήνη Χριστοδούλου,
Διδακτορική Φοιτήτρια,
Marie Skłodowska-Curie fellow
Leiden University Medical Center (LUMC), The Netherlands

Η λέξη «μελάνωμα», σύμφωνα με τον Ιπποκράτη κατά τον 5ο αιώνα π.Χ., προέρχεται από το αρχαίο ελληνικό επίθετο «μέλᾱς» (μαύρο) και το επίθημα «ώμᾱ» (όγκος) αν και η πρώτη φορά που το μελάνωμα γνωστοποιήθηκε ως ασθένεια ήταν το 1812 από τον René Laënnec.

Το δερματικό μελάνωμα αναπτύσσεται από κακοήθη πολλαπλασιασμό των μελανοκυττάρων (Διάγραμμα 1). Τα μελανοκύτταρα κατοικούν στο δέρμα και παράγουν την χρωστική ουσία μελανίνη η οποία καθορίζει το χρώμα που θα έχει το δέρμα μας. Εάν δηλαδή το χρώμα του δέρματος μας είναι ανοιχτό ή σκούρο αυτό εξαρτάται από την ποσότητα μελανίνης που παράγεται στο δέρμα. Το μελάνωμα είναι ένας από τους πιο θανατηφόρους τύπους καρκίνου του δέρματος λόγω της υψηλής μεταστατικής του τάσης, δηλαδή της τάσης για διασπορά σε διάφορα άλλα σημεία του σώματος. Αν και έχουν καταβληθεί σημαντικές προσπάθειες για την αποτελεσματική εξάλειψη της νόσου, τα ποσοστά εμφάνισης αυξάνονται εκθετικά παγκοσμίως. Τα υψηλότερα ποσοστά αναφέρονται σε Καυκάσιους πληθυσμούς (π.χ Αυστραλία, Σουηδία) λόγω του ανοιχτού χρώματος στο δέρμα.

 

Διάγραμμα 1 Δερματικό μελάνωμα σχηματισμός (η εικόνα επεξεργάστηκε από την ιστοσελίδα ROSWELL PARK)

Ένας σημαντικός παράγοντας περιβαλλοντικού κινδύνου για την ανάπτυξη μελανώματος είναι η ισχυρή έκθεση στον ήλιο (UV) και το ιστορικό από ηλιακά εγκαύματα σε νεαρή ηλικία. Παράλληλα, το οικογενειακό ιστορικό μελανώματος έχει σημαντικό ρόλο ως προς τον κίνδυνο ενός ατόμου να αναπτύξει την ασθένεια. Τα περισσότερα περιστατικά μελανώματος, μέχρι και το 90%, βρίσκονται στον γενικό πληθυσμό. Περίπου το 10% των περιστατικών όμως φανερώνονται σε οικογένειες, επομένως, το οικογενειακό (ή κληρονομικό) μελάνωμα ορίζεται από τη συγκέντρωση τουλάχιστον δύο ή περισσότερων περιστατικών μελανώματος σε συγγενείς πρώτου βαθμού (αδελφός/αδελφή ή πατέρας/μητέρα).

 

Το DNA περιέχει γενετικές πληροφορίες που καθορίζουν τη βιολογική ανάπτυξη των ανθρωπίνων κυττάρων και ιστών, δηλαδή μέσω των γονιδίων ή αλλιώς της γενετικής κληρονομιάς. Οι διάφορες κακοήθεις μεταλλάξεις στο DNA που εμφανίζονται σε αναπαραγωγικούς ιστούς, δηλαδή στα κύτταρα βλαστικής σειράς (germline) θα κληρονομηθούν από τους απογόνους. Αυτές οι μεταλλάξεις έχουν σημαντικό ρόλο στην διαμόρφωση και προδιάθεση για καρκίνο σε μία οικογένεια με πολλαπλά περιστατικά.

 

Τη δεκαετία του '90, επιστημονικοί ερευνητές ανακάλυψαν το γονίδιο CDKN2A ως τον πρώτο γενετικό παράγοντα κινδύνου για την οικογενειακή συσσώρευση μελανώματος. Όταν ένας άνθρωπος έχει κληρονομήσει ένα κακοήθες μεταλλαγμένο γονίδιο CDKN2A παρουσιάζει ρίσκο μέχρι και 70% για διαμόρφωση δερματικού μελανώματος όπως και ένα δεύτερο ρίσκο 15% για παρουσίαση καρκίνου στο πάγκρεας. Παρομοίως, κακοήθεις μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1 και 2 φαίνεται να παρουσιάζονται συχνά σε οικογένειες με πολλαπλά περιστατικά καρκίνου του μαστού, με το ρίσκο ανάπτυξης να φτάνει στο 80%. Ενδεχομένως, η ανακάλυψη γονιδίων υψηλού κινδύνου όπως το CDKN2A και BRCA1 και 2 να έχει την δυνατότητα ανίχνευσης ατόμων ή οικογενειών με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου. Ως εκ τούτου, ο απώτερος σκοπός της συγκεκριμένης επιστημονικής έρευνας διδακτορικού τίτλου είναι η ανακάλυψη νέων γενετικών παραγόντων κινδύνου που αντιστοιχεί στην καλύτερη διάγνωση και πρόληψη του καρκίνου και συγκεκριμένα του μελανώματος σε αρχικό ή ήπιο και επομένως θεραπεύσιμο στάδιο.

 

Μετά την ανακάλυψη του γονιδίου CDKN2A, άλλα γονίδια έχουν αναφερθεί ως υψηλού κινδύνου για την προδιάθεση οικογενειακού μελανώματος. Αυτά τα γονίδια μπορούν να εξηγήσουν περίπου το 10% των οικογενειακών περιστατικών μελανώματος, ωστόσο, περίπου το 50% των περιστατικών παραμένει άγνωστο και απαιτεί έρευνα. Χρησιμοποιώντας λοιπόν εξειδικευμένες μεθόδους της μοριακής ιατρικής, ακολουθήσαμε μια κακοήθη γενετική μετάλλαξη η οποία δεν είχε προηγηθεί σε κανένα άλλο οικογενειακό περιστατικό μελανώματος ή άλλο είδος καρκίνου. Συγκεκριμένα σε μία οικογένεια με πολλαπλά περιστατικά μελανώματος φάνηκε να υπάρχει μία κοινή κακοήθης μετάλλαξη στο γονίδιο NEK11 (Διάγραμμα 2). Επομένως, τα ευρήματά μας υποστηρίζουν το ΝΕΚ11 ως υποψήφιο γενετικό παράγοντα κινδύνου για ύπαρξη οικογενειακού μελανώματος. Η ένδειξη αυτή είναι αρκετά σημαντική στον τομέα της γενετικής και μοριακής ιατρικής αφού ίσως το γονίδιο ΝΕΚ11 να μπορέσει να συμπεριληφθεί σε γενετικούς ελέγχους στο μέλλον.

Διάγραμμα 2 Ανίχνευση της μετάλλαξης βλαστικής σειράς (germline) στο γονίδιο NEK11. Το διάγραμμα παρουσιάζει μια οικογένεια με 5 περιστατικά καρκίνου (μελανώματος)- κύβος- γυναίκες, κύκλος-άντρες, ρόμβος-άγνωστο φύλο

Αξίζει να σημειωθεί πως χρειάζονται ακόμη περισσότερες ερευνητικές προσπάθειες στο μέλλον για εντοπισμό κακοηθών μεταλλάξεων στο γονίδιο ΝΕΚ11 σε οικογένειες με πολλαπλά περιστατικά μελανώματος παγκοσμίως για να μπορέσει να συμπεριληφθεί σε γενετικούς ελέγχους και να αποκτήσει κλινική σημασία. Ο απώτερος σκοπός είναι η ανίχνευση ατόμων με υψηλό κίνδυνο για εμφάνιση μελανώματος και η διάγνωση σε θεραπεύσιμο στάδιο του καρκίνου. Τα εντατικά κλινικά δεδομένα παρακολούθησης σε οικογένειες με αποδεδειγμένες κακοήθης μεταλλάξεις βλαστικής σειράς έχουν τη δυνατότητα να μειώσουν τον αριθμό των περιστατικών μελανώματος. Ωστόσο, οι κοινές περιβαλλοντικές εκθέσεις των προσβεβλημένων μελών της οικογένειας όπως και η ύπαρξη πολλαπλών γενετικών παραγόντων κινδύνου θα μπορούσαν να συμβάλλουν στην ανάπτυξη μελανώματος. Η έρευνα αυτή έχει δεχθεί κριτική από ομότιμους επιστήμονες και έχει δημοσιευθεί σε γνωστό επιστημονικό περιοδικό (www.jmg.bmj.com/content/57/3/203).

Εν κατακλείδι, μέσω της εφαρμογής νέων μοριακών τεχνικών και δεδομένων, ελπίζουμε να έχουμε κάνει ένα βήμα μπροστά στην κατανόηση των γενετικών εξαρτήσεων στο οικογενειακό μελάνωμα. Η ανίχνευση νέων γενετικών παραγόντων σε οικογένειες με πολλαπλές περιπτώσεις καρκίνου μπορεί να συμβάλει στην έγκαιρη διάγνωση αλλά και θεραπεία ενός εξαιρετικά θανατηφόρου τύπου καρκίνου όπως είναι το μελάνωμα.

*Η έρευνα χρηματοδοτήθηκε μέσω του προγράμματος Έρευνας και Καινοτομίας της Ευρωπαϊκής Ένωσης Ορίζοντας 2020 [Grant Agreement No 641458]


*Άρθρο που κυκλοφόρησε στη "Ν"  Ιουνίου


 

© 2024 EDON. All Rights Reserved.